狂犬病(rabies)是由狂犬病毒(Rabiesvirus)引起的一种侵犯中枢神经系统为主的急性人兽共患传染病。狂犬病毒通常由病兽通过唾液以咬伤方式传给人。临床表现有狂躁型和麻痹型,狂躁型症状为特有的恐水、怕风、恐惧不安、咽肌痉挛、进行性瘫痪等,狂躁型因有典型的恐水症状又名恐水症(hydrophobia)。至今该病尚无特效药物治疗,一旦发病,病死率达%。法国学者巴斯德在年发明了狂犬病减毒活疫苗并应用于该病的预防。
病原学
狂犬病毒属弹状病毒科(Rhabdoviridae)拉沙病毒属(Lyssavirus),形似子弹,大小大约75nmxnm,病毒中心为单股负链RNA,外面为核衣壳和含脂蛋白及糖蛋白的包膜。病毒易为紫外线、苯扎溴铵(新洁尔灭)、碘酒、高锰酸钾、乙醇、甲醛等灭活,加热℃,2分钟可灭活。病毒可接种于鸡胚、鼠脑等,也可在地鼠肾细胞、人二倍体细胞培养中增殖、传代。从患者或患病动物直接分离得到的病毒称为野毒株(wildvirus)或街毒株(streetstrain),致病力强,能在唾液腺中繁殖。街毒株在动物脑内传代50代后其毒力减弱,对人和犬失去致病力,但仍然保持其免疫原性,可供制备疫苗,称为固定毒株(fixedstrain)。
狂犬病毒含5个结构基因,为G、N、L、P和M基因,分别编码糖蛋白、核蛋白、转录酶大蛋白、磷蛋白和基质蛋白。糖蛋白能与乙酰胆碱受体结合,决定了狂犬病毒的嗜神经性;能刺激抗体产生保护性免疫反应;狂犬病毒的致病性与糖蛋白的表达水平及诱导细胞凋亡的能力有密切关系。核蛋白是荧光免疫法检测的靶抗原,有助于临床诊断。
病毒基因组长约12kb,为不分节段的单股负链RNA,从3’到5’端依次编码5种结构蛋白,分别为核蛋白(Nucleoprotein,N)、磷蛋白(Phosphoprotein,P)、基质蛋白(Matrixprotein,M)、糖蛋白(Glycoprotein,G)和依赖RNA的RNA多聚酶(RNAdependentRNApolymeraseorLargeprotein,L)。病毒颗粒由囊膜(Envelope)和核衣壳(Nucleocapsid)两部分组成,基因组RNA及外层紧密盘绕的N、P、L蛋白共同构成具有转录、翻译功能的核衣壳;颗粒外层脂质膜表面镶嵌着G蛋白以三聚体构成的纤突(Spike),为病毒中和抗原及与宿主受体结合的部位,M蛋白位于外壳内侧和核衣壳之间,连接内外两部分。
狂犬病病毒不耐高温,悬液中的病毒经56℃30-60分钟或℃2分钟即失去感染力。脑组织内的狂犬病病毒在常温、自溶条件下,可保持活力7-10天,4℃可保存2-3周。狂犬病病毒在pH7.2-8.0较为稳定,超过pH8易被灭活。狂犬病病毒对脂溶剂(肥皂水、氯仿、丙酮等)、乙醇、过氧化氢、高锰酸钾、碘制剂以及季铵类化合物(如苯扎溴铵)等敏感。1:稀释的季胺类消毒剂、45%-70%乙醇、1%肥皂水以及5%-7%碘溶液均可在1分钟内灭活病毒,但不易被来苏水溶液灭活。
不同型别狂犬病病毒的致病性不同:在犬、猫等哺乳动物中传播,也称“街毒”的狂犬病病毒毒力很强,感染后一旦出现临床症状,病死率几乎%,是世界上病死率最高的传染病;而在蝙蝠中传播的狂犬病病毒毒力相对较弱。
流行病学
(一)传染源
带狂犬病毒的动物是本病的传染源,我国狂犬病的主要传染源是病犬,其次为猫、猪、牛、马等家畜。在发达国家地区由于对流浪狗控制及对家养狗的强制免疫,蝙蝠、浣熊、臭鼬、狼、狐狸等野生动物成为主要传染源。-年我国近25%的病例为15岁以下儿童。病例主要由犬伤所致,约占90%左右;其次为猫,占5%左右,其他致伤动物包括马、松鼠、猪、蝙蝠、猴和獾等,但较为少见,仅占不到5%。全球范围内,99%的人间狂犬病是由犬引起,特别是亚洲、非洲等狂犬病流行区,犬是引起人间狂犬病的最主要原因。宿主动物中,蝙蝠较为特殊,由于蝙蝠暴露可能为极难察觉的细微咬伤或损伤,从而导致暴露风险大为提高。WHO及美国CDC(CentersforDiseaseControl)均将蝙蝠暴露归类为严重暴露,要求将其按照III级暴露进行处置。
一般来说,狂犬病患者不是传染源,不形成人与人之间的传染,因其唾液中所含病毒量较少。一些貌似健康的犬或其他动物的唾液中也可带病毒,也能传播狂犬病。
禽类、鱼类、昆虫、蜥蛎、龟和蛇等不感染和传播狂犬病病毒。
WHO指出,对北美洲和欧洲狂犬病流行地区的野生和家栖啮齿类动物的大规模检测显示,此类动物极少感染狂犬病,狂犬病病毒终端溢出性感染仅为偶发事件,说明此类动物并非狂犬病的贮存宿主,也不参与该疾病的流行和传播。美国CDC也指出,啮齿类(尤其小型啮齿类,如:花栗鼠、松鼠、小鼠、大鼠、豚鼠、沙鼠、仓鼠)和兔形目(包括家兔和野兔)极少感染狂犬病,也未发现此类动物导致人间狂犬病的证据。根据美国20年(-年)的监测,尽管在浣熊狂犬病发病地区,偶有旱獭(土拨鼠)感染狂犬病的记录,但从未在小型啮齿动物中检测到狂犬病病毒,也无啮齿类或兔形目动物导致人间狂犬病病例的证据。
(二)传播途径
病毒主要通过咬伤传播,也可由带病毒犬的唾液,经各种伤口和抓伤、舔伤的黏膜和皮肤入侵,少数可在宰杀病犬、剥皮、切割等过程中接触被感染。蝙蝠群居洞穴中的含病毒气溶胶也可经呼吸道传播。器官移植也可传播狂犬病。
(三)人群易感性
人群普遍易感,兽医与动物饲养员尤其易感。人被病犬咬伤后发病率为15%~20%。被病兽咬伤后是否发病与下列因素有关:①咬伤部位:头、面、颈、手指处被咬伤后发病机会多;②咬伤的严重性:创口深而大者发病率高;③局部处理情况:咬伤后迅速彻底清洗者发病机会较少;④及时、全程、足量注射狂犬疫苗和免疫球蛋白者发病率低;⑤被咬伤者免疫功能低下或免疫缺陷者发病机会多。病毒不能侵入没有损伤的皮肤。
发病机制与病理
狂犬病毒自皮肤或黏膜破损处入侵人体后,对神经组织有强大的亲和力,致病过程可分三阶段:①组织内病毒小量增殖期:病毒先在伤口附近的肌细胞小量增殖,在局部可停留3天或更久,然后入侵人体近处的末梢神经;②侵入中枢神经期:病毒以较快的速度沿神经的轴突向中枢神经作向心性扩展,至脊髓的背根神经节大量繁殖,入侵脊髓并很快到达脑部。主要侵犯脑干、小脑等处的神经细胞;③向各器官扩散期:病毒从中枢神经向周围神经扩散,侵入各器官组织,尤以唾液腺、舌部味蕾、嗅神经上皮等处病毒量较多。由于迷走、舌咽及舌下脑神经核受损,致吞咽肌及呼吸肌痉挛,出现恐水、吞咽和呼吸困难等症状。交感神经受累时出现唾液分泌和出汗增多。迷走神经节、交感神经节和心脏神经节受损时,可引起患者心血管功能紊乱或者猝死。
狂犬病毒侵犯神经系统的原因:病毒侵犯的神经细胞的凋亡被抑制,被病毒感染的细胞继续存活,病毒得以不断传递到下一个神经细胞。特异性免疫T细胞虽可进入中枢神经系统但被破坏,使抗病毒免疫不能有效控制病毒,因此病毒不断被传递到新的神经元,并沿脊髓传到中枢神经系统。
病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎,以大脑基底面海马回和脑干部位(中脑、脑桥和延髓)及小脑损害最为明显。外观有充血、水肿、微小出血等。镜下脑实质有非特异的神经细胞变性与炎性细胞浸润。具有特征性的病变是嗜酸性包涵体,称内基小体(negribody),为狂犬病毒的集落,最常见于海马以及小脑普肯耶细胞(purkinjecell)中。该小体位于细胞质内,呈圆形或椭圆形,直径3~10um,HE染色后呈樱桃红色,具有诊断意义。
嗜神经性是狂犬病病毒自然感染的主要特征,病毒的复制几乎只限于神经元内。病毒最初进入伤口时,不进入血液循环(通常在血液中检测不到狂犬病病毒),而是在被咬伤的肌肉组织中复制,然后通过运动神经元的终板和轴突侵入外周神经系统。在一些蝙蝠变异株中,由于嗜皮肤性,病毒增殖也可以发生在感觉神经。病毒进入外周神经后,以运输小泡为载体,沿轴突以逆轴浆运动的方向向中枢神经系统“向心性”移行,而不被感觉或交感神经末梢摄取。其移行速度取决于转运方式,逆向轴突运输速度较快,可达5-mm/天,如一定范围内(如10μm至2cm)的突触同时受感染,病毒移行速度甚至会更快。
病毒在轴突移行期间不发生增殖,当到达背根神经节后,病毒即在其内大量增殖,然后侵入脊髓和整个中枢神经系统。动物实验发现,狂犬病病毒从脊髓上行到脑的扩散速度非常迅速,一旦侵入脑则迅速增殖,脑干最先受累,也是感染最重的区域。
在中枢神经系统中增殖后,病毒通过在运动轴突的顺向轴浆运输“离心性”扩散进入腹侧根、被根神经节及其感觉轴突,并感染感觉轴突支配的肌梭、皮肤、毛囊及其他非神经组织,主要累及神经丛和唾液腺腺泡细胞,并经唾液腺排放到唾液中,再由咬伤伤口或被带毒唾液污染的粘膜传播到下一个受害者。在感染末期,心、胰腺、肾上腺和胃肠道等神经外组织也同时受累。临床发病时,病毒已广泛分布于中枢神经系统及神经外的器官中。
人间狂犬病潜伏期从5天至数年(通常2-3个月,极少超过1年),潜伏期长短与病毒的毒力、侵入部位的神经分布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统,潜伏期就越短。此外,肌肉特异性小RNA可能通过抑制病毒在肌肉中的转录和复制影响潜伏期。狂犬病实验感染动物(如犬)的最长潜伏期为半年。在潜伏期内,病毒主要存在于外周肌肉或神经细胞中。
包括人类在内的多种哺乳动物感染狂犬病病毒后,随着病毒在中枢神经系统的扩散,均可引起严重的进行性脑、脊髓、脊神经根炎,病毒数量与临床症状的严重程度无关。人类的临床表现可分为狂躁型和麻痹型两种,临床分型可能与病毒对神经组织不同位点的特异性反应有关,而与病毒在中枢神经系统内的解剖定位无关。电生理学研究发现,麻痹型狂犬病的虚弱症状与外周神经轴突病变或者脑白质变性有关。病毒首先侵入运动神经元解释了狂躁型狂犬病人亚临床的前角细胞功能失调要早于感觉消失症状的出现,并且症状首先发生在被咬伤部位附近,再逐渐发展到身体其他部位。同样的解释也适用于麻痹型狂犬病人的前驱症状和体征。犬类麻痹型狂犬病的核磁弥散张量成像显示,脑干部位神经束的完整性受损,限制了病毒向前脑的传播。病毒的免疫逃避策略加之血脑屏障的完整性阻碍了中枢神经系统中病毒的清除。目前尚无狂犬病病人因免疫抑制或加强而死亡的证据。
如无重症监护,病人会在出现神经系统症状后1-5天内死亡。目前对狂犬病导致死亡的病理生理学尚未阐明。尽管脑、脊髓、脊神经根的炎症广泛分布,但并没有破坏神经组织结构。死因可能是由于控制循环和呼吸系统的中枢神经系统受累或功能障碍。
临床表现
潜伏期长短不一,大多在3个月内发病,潜伏期可长达十年以上,潜伏期长短与年龄,伤口部位伤口深浅、人侵病毒数量和毒力等因素相关。典型临床经过分为3期。
(一)前驱期
常有低热、倦怠、头痛、恶心、全身不适,继而恐惧不安,烦躁失眠,对声、光、风等刺激敏感而有喉头紧缩感。具有诊断意义的早期症状是在愈合的伤口及其神经支配区有痒、痛、麻及蚁走等异样感觉,发生于50%~80%的病例。本期持续2~4天。
(二)兴奋期
表现为高度兴奋、恐惧不安、恐水、恐风。体温常升高(38~40℃甚至超过40℃)。恐水为本病的特征,但不一定每例都有。典型患者虽渴极而不敢饮,见水、闻流水声、饮水,或仅提及饮水时均可引起咽喉肌严重痉挛。外界多种刺激如风、光、声也可引起咽肌痉挛。常因声带痉挛伴声嘶、说话吐词不清,严重发作时可出现全身肌肉阵发性抽搐,因呼吸肌痉挛致呼吸困难和发绀。患者常出现流涎、多汗、心率快、血压增高等交感神经功能亢进表现。因同时有吞咽困难和过度流涎而出现“泡沫嘴”。
患者神志多清晰,可出现精神失常、幻视、幻听等。本期大约1~3天。.
(三)麻痹期
患者肌肉痉挛停止,进入全身弛缓性瘫痪,患者由安静进入昏迷状态。最后因呼吸、循环衰竭死亡。该期持续时间较短,一般6~18小时。
本病全程一般不超过6天。除上述狂躁型表现外,尚有以脊髓或延髓受损为主的麻痹型(静型)。该型患者无兴奋期和典型的恐水表现,常见高热、头痛、呕吐、腱反射消失、肢体软弱无力,共济失调和大小便失禁,呈横断性脊髓炎或上行性麻痹等症状,最终因全身弛缓性瘫痪死亡。
狂犬病的临床表现
狂犬病在临床上可表现为狂躁型(大约2/3的病例)或麻痹型。由犬传播的狂犬病一般表现为狂躁型,而吸血蝙蝠传播的狂犬病一般表现为麻痹型。狂躁型患者以意识模糊、恐惧痉挛,以及自主神经功能障碍(如瞳孔散大和唾液分泌过多等)为主要特点。麻痹型患者意识清楚,但有与吉兰-巴雷综合征(Guillain-BarreSyndrome,GBS)相似的神经病变症状。GBS是脊神经和周围神经的脱髓鞘疾病,又称急性特发性多神经炎或对称性多神经根炎,临床主要表现为进行性、上升性、对称性麻痹,四肢软瘫,以及不同程度的感觉障碍。与GBS不同的是,狂犬病患者一般伴有高热、叩诊肌群水肿(通常在胸部、三角肌和大腿)和尿失禁,而不伴有感觉功能受损。
根据病程,狂犬病的临床表现可分为潜伏期、前驱期、急性神经症状期(兴奋期)、麻痹期、昏迷和死亡几个阶段。但实际上发病是一个连续的临床过程,而不是简单的一系列可以独立分割的表现。
(1)潜伏期:从暴露到发病前无任何症状的时期,一般为1-3个月,极少数短至两周以内或长至一年以上,此时期内无任何诊断方法。
(2)前驱期:患者出现临床症状的早期,通常以不适、厌食、疲劳、头痛和发热等不典型症状开始,50%-80%的患者会在原暴露部位出现特异性神经性疼痛或感觉异常(如痒、麻及蚁行感等),可能是由于病毒在背根神经节复制或神经节神经炎所致。此时期还可能出现无端的恐惧、焦虑、激动、易怒、神经过敏、失眠或抑郁等症状。前驱期一般为2-10天(通常2-4天)。
(3)急性神经症状期:患者出现典型的狂犬病临床症状,有两种表现,即狂躁型与麻痹型。
狂躁型患者出现发热并伴随明显的神经系统体征,包括机能亢进、定向力障碍、幻觉、痉挛发作、行为古怪、颈项强直等。其突出表现为极度恐惧、恐水、怕风、发作性咽肌痉挛、呼吸困难、排尿排便困难及多汗流涎等。恐水、怕风是本病的特殊症状,典型患者见水、闻流水声、饮水或仅提及饮水时,均可引起严重的咽喉肌痉挛。患者虽渴极而不敢饮,即使饮后也无法下咽,常伴声嘶及脱水。亮光、噪声、触动或气流也可能引发痉挛,严重发作时尚可出现全身疼痛性抽搐。由于常有呼吸肌痉挛,故可导致呼吸困难及发绀。大多数动物狂犬病病例的机能亢进期会持续数小时至数天,人间狂犬病病例的机能亢进为间歇性,由数个持续1-5分钟的兴奋期组成。患者的神志大多清楚,亢进期之间,患者一般合作,并可以进行交流。急性神经症状期的其他异常表现包括肌束震颤(尤其是暴露部位附近)、换气过度、唾液分泌过多、局部或全身痉挛,以及一些较罕见的症状,包括阴茎异常勃起或性欲增强,这些体征都与自主神经功能障碍有
关。本期一般持续1-3天。
麻痹型患者无典型的兴奋期及恐水现象,而以高热、头痛、呕吐、咬伤处疼痛开始,继而出现肢体软弱、腹胀、共济失调、肌肉瘫痪、大小便失禁等,呈现横断性脊髓炎或上升性脊髓麻痹等类GBS表现。其病变仅局限于脊髓和延髓,而不累及脑干或更高部位的中枢神经系统。
(4)麻痹期:指的是患者在急性神经症状期过后,逐渐进入安静状态的时期,此时痉挛停止,患者渐趋安静,出现弛缓性瘫痪,尤以肢体软瘫最为多见。麻痹可能是对称性或非对称性的,以被咬肢体侧更为严重;或者呈上升性,类似GBS。眼肌、颜面部肌肉及咀嚼肌也可受累,表现为斜视、眼球运动失调、下颌下坠、口不能闭、面部缺少表情等。进而患者的呼吸渐趋微弱或不规则,并可出现潮式呼吸;脉搏细数、血压下降、反射消失、瞳孔散大。临终前患者多进入昏迷状态,呼吸骤停一般在昏迷后不久即发生。本期持续
6-18小时。
狂犬病的整个自然病程一般不超过5日。死因通常为咽肌痉挛而窒息或呼吸循环衰竭。本病在临床上需
与破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎、GBS等相鉴别。
实验室及其他检查
(一)血、尿常规及脑脊液
外周血白细胞总数轻至中度增多,中性粒细胞一般占80%以上。尿常规可发现轻度蛋白尿,偶有透明管型。脑脊液压力稍增高,细胞数轻度增高,一般不超过x/L,以淋巴细胞为主,蛋白轻度增高,糖及氯化物正常。
(二)病原学检查
1.抗原检查可取患者的脑脊液或唾液直接涂片、角膜印片或咬伤部位皮肤组织或脑组织通过免疫荧光法检测抗原,阳性率可达98%。此外,还可使用快速狂犬病酶联免疫吸附法检测抗原。
2.病毒分离取患者的唾液、脑脊液、皮肤或脑组织进行细胞培养或用乳小白鼠接种法分离病毒。
3.内基小体检查动物或死者的脑组织做切片染色,镜检找内基小体阳性率70%~80%。
4.核酸测定取新鲜唾液和皮肤活检组织行反转录聚合酶链反应(RT-PCR)法测定狂犬病毒RNA。
(三)抗体检查
存活1周以上者做血清中和试验或补体结合试验检测抗体、效价上升者有诊断意义。此外,中和抗体还是评价疫苗免疫力的指标。国内多采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清中特异性抗体,该抗体仅在疾病晚期出现。
实验室诊断
标本采集:病人发病后(死亡前)可采集其唾液(间隔3-6小时,至少采集3份)、脑脊液、血清及颈后带毛囊的小块皮肤;病人死后最好采集其脑组织标本(小脑和脑干)进行实验室检测。
直接免疫荧光法(DirectFluorescentAntibodyTest,DFA)是狂犬病诊断的金标准,可以快速、敏感、特异地检测人和动物脑组织中的病毒抗原。临床病例活体组织标本(如颈后部皮肤毛囊)亦可进行DFA检测。直接快速免疫组化法(DirectRapidImmunohistochemicalTest,DRIT)及酶联免疫吸附测定法(Enzyme-linkedImmunoSorbentAssay,ELISA)亦可特异检测狂犬病病毒抗原。
病毒核酸检测可用于早期诊断,以逆转录PCR法(ReverseTranscription-PCR,RT-PCR)(包括Real-timeRT-PCR)检测体液(唾液、血清等)和脑组织等标本,但需要严格的质量控制以保证结果的准确性。脑组织及唾液等病毒含量高的样本还可进行病毒分离。细胞培养分离所需时间(1-2天)远少于小鼠颅内接种分离法所需时间(10-21天),且前者的生物安全风险远小于后者。
病毒中和试验检测病人血清或脑脊液中的中和抗体,可作为狂犬病诊断的依据之一。未接种过疫苗的患者,发病早期几乎没有中和抗体产生,到发病晚期(通常在临床症状出现后7-8天),病毒在脑内大量增殖后突破血脑屏障进入血液,刺激机体产生低水平的中和抗体。
世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)推荐的抗狂犬病病毒中和抗体标准检测方法包括快速荧光灶抑制试验(RapidFluorescentFocusInhibitionTest,RFFIT)和小鼠脑内中和试验(MouseNeutralizationTest,MNT)。由于RFFIT法无需使用小鼠,所用时间短(24小时),目前已被广泛采用。RFFIT方法也是我国现行药典规定的检测狂犬病病毒中和抗体的标准方法之一。此外,常用的狂犬病病毒中和抗体检测方法还有荧光抗体病毒中和试验(FluorescentAntibodyVirusNeutralizationTest,FAVNT)。用ELISA法测定的抗狂犬病病毒糖蛋白抗体滴度与用病毒中和试验测定的结果有一定的相关性(约80%符合率),但相应试剂盒尚未普及。
此外,还可以通过检测中和抗体,监测暴露前抗体背景及暴露后疫苗注射的免疫效果。WHO狂犬病专家咨询委员会认为:中和抗体水平等于或高于0.5IU/ml时,接种者才具备了有效的保护能力;如果发现中和抗体水平低于0.5IU/ml,应进行加强免疫,至达到有效保护水平为止。
并发症
可并发肺炎、气胸、纵隔气肿、心律失常、心功能衰竭、动静脉栓塞、上消化道出血、急性肾衰竭等。
狂犬病暴露者的伤口感染
对于狂犬病暴露者而言,除了罹患狂犬病的风险外,动物咬伤还可以导致各种复杂的外科伤口、可能的严重并发症以及继发的细菌感染。致伤动物不同,所导致的伤口类型、临床特点以及预后均有所不同。例如,普通外科创伤的伤口感染率通常为5%-7%,而在III级暴露中,犬咬伤伤口大部分为撕裂伤(约60%-76.5%),而猫咬伤大部分为穿刺伤(约85.3%);犬咬伤伤口平均感染率约14.8%,而猫咬伤约为26.8%;手、足部位的咬伤伤口感染率明显较其他部位要高;犬咬伤容易引起化脓性软组织感染,而猫咬伤容易引起淋巴管/淋巴结炎、丹毒等。引起咬伤伤口感染的细菌主要来源于动物口腔,48%的犬咬伤和63%的猫咬伤感染伤口分离出需氧和厌氧菌混合感染,犬咬伤感染伤口分离出的主要细菌是犬属巴斯菌属,而出血败血型巴斯菌属是猫咬伤感染伤口内最主要的菌种。灵长类咬伤感染伤口内分离的菌种包括嗜血杆菌、核粒梭形菌、微小消化链球菌、放线菌属、产碱杆菌和直肠沃林氏菌(拟杆菌属)。猪咬伤伤口分离出的菌种主要包括猪放线菌、拟杆菌属、大肠杆菌、黄杆菌属、多杀性巴斯杆菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌(耐甲氧西林MRSA)等。巴斯菌属、链球菌、葡萄球菌、摩拉克菌和奈瑟菌属是最常见的需氧菌;梭形杆菌属、拟杆菌属、噬卟啉拟杆菌属是最常见的厌氧菌,且其中大部分细菌为产β-内酰胺酶,甚至是耐甲氧西林的菌种(MRSA),因此,在伤口感染或预防性使用抗生素时,需考虑病原菌耐药因素。
诊断与鉴别诊断
依据有被狂犬或病兽咬伤或抓伤史。出现典型症状如恐水、怕风、咽喉痉挛,或怕光、怕声、多汗、流涎和咬伤处出现麻木、感觉异常等即可作出临床诊断。确诊有赖于检查病毒抗原,病毒核酸或尸检脑组织中的内基小体。
本病需与破伤风、病毒性脑膜脑炎、脊髓灰质炎等鉴别。
诊断标准
(1)原国家卫生部年颁布的狂犬病诊断标准:
根据患者的流行病学、临床表现和实验室检查结果进行综合判断,病例确诊需要实验室证据。
①临床诊断病例,符合下列任一项即可诊断:
A.典型的狂躁型狂犬病临床表现;
B.明确的动物致伤史+典型的麻痹型狂犬病临床表现。
②确诊病例,临床诊断病例加下列任一项,即可确诊:
A.直接荧光抗体法(或ELISA法):检测患者唾液、脑脊液或颈后带毛囊的皮肤组织标本中狂犬病病毒抗原阳性,或用RT-PCR检测狂犬病病毒核酸阳性;
B.细胞培养方法:从患者唾液或脑脊液等标本中分离出狂犬病病毒;
C.脑组织检测:尸检脑组织标本,用直接荧光抗体法或ELISA法检测狂犬病病毒抗原阳性、RT-PCR检测狂犬病病毒核酸阳性、细胞培养方法分离出狂犬病病毒。
(2)WHO的狂犬病定义:
临床病例:病例具有急性神经性综合征(如脑炎),主要表现为机能亢奋(如狂躁型狂犬病)或者麻痹综合征(如麻痹型狂犬病),如果没有重症监护支持,病人通常会在首发症状出现后7-11天内进行性发展为昏迷和死亡,常见死因为呼吸循环衰竭。
符合下列实验室标准中的1种或几种即可确诊:
A.存在病毒抗原;
B.细胞培养方法或实验动物接种中分离到病毒;
C.未接种疫苗者的脑脊液或血清中存在病毒特异性抗体;
D.通过分子生物学方法在活体或尸检样本(如脑活检样本、皮肤、唾液、浓缩尿)中检测到病毒核酸。
WHO的狂犬病病例分类如下:
①疑似病例:符合临床病例定义的病例;
②可能病例:疑似病例,同时具有与疑似狂犬病动物接触的可靠病史;
③确诊病例:实验室确认的疑似病例或可能病例。
在缺少动物暴露史或临床疑似脑炎症状的情况下,如果实验室诊断检测明确,仍可进行确定性诊断。
对可能感染狂犬病的患者在采取适当预防措施情况下进行核磁共振成像检查可能有助于诊断。无论临床类型如何,当脑干、海马、下丘脑、深层和皮层下白质以及深层和皮质灰质的核磁共振T2成像出现模糊、微弱的异常高信号时,均提示可能为狂犬病。疾病晚期,当患者进入昏迷状态时,增强核磁可以清楚地显示上述改变,这些特征可用来将狂犬病与其它病毒性脑炎相区别。脑部CT几乎没有诊断价值。
预后
狂犬病是所有传染病中最凶险的病毒性疾病,一旦发病,病死率达%。
治疗
狂犬病发病以后以对症支持等综合治疗为主。
(一)隔离患者
单室严格隔离患者,防止唾液污染,尽量保持患者安静,减少光、风、声等刺激。
(二)对症治疗
包括加强监护,镇静,解除痉挛,给氧,必要时气管切开,纠正酸中毒,补液,维持水、电解质平衡,纠正心律失常,稳定血压,出现脑水肿时给予脱水剂等。
(三)抗病毒治疗
临床曾应用a-干扰素、阿糖腺苷、大剂量人抗狂犬病免疫球蛋白治疗,均未获成功。还需进一步研究有效的抗病毒治疗药物。
预防
(一)管理传染源
以犬的管理为主。捕杀野犬,管理和免疫家犬,并实行进出口动物检疫等措施。病死动物应予焚毁或深埋处理。
(二)伤口处理
应用20%肥皂水或0.1%苯扎溴铵(新洁尔灭)彻底冲洗伤口至少半小时,力求去除狗涎、挤出污血。彻底冲洗后用2%碘酒或75%酒精涂擦伤口,伤口一般不予缝合或包扎,以便排血引流。如有抗狂犬病免疫球蛋白或免疫血清,则应在伤口底部和周围行局部浸润注射。此外,尚需注意预防破伤风及细菌感染。
暴露后预防
1.暴露的定义与分级及处理
狂犬病暴露是指被狂犬、疑似狂犬或者不能确定是否患有狂犬病的宿主动物咬伤、抓伤、舔舐粘膜或者破损皮肤处,或者开放性伤口、粘膜直接接触可能含有狂犬病病毒的唾液或者组织。此外,罕见情况下,可以通过器官移植或吸入气溶胶而感染狂犬病病毒。
按照暴露性质和严重程度将狂犬病暴露分为三级:
I级暴露:符合以下情况之一者:
(1)接触或喂养动物;
(2)完好的皮肤被舔;
(3)完好的皮肤接触狂犬病动物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。
处理方式:确认接触方式可靠则不需处置。
II级暴露:符合以下情况之一者:
(1)裸露的皮肤被轻咬;
(2)无出血的轻微抓伤或擦伤。
首先用肉眼仔细观察暴露处皮肤有无破损;当肉眼难以判断时,可用酒精擦拭暴露处,如有疼痛感,则表明皮肤存在破损(此法仅适于致伤当时测试使用)。
处理方式:①处理伤口;②接种狂犬病疫苗。
III级暴露:符合以下情况之一者:
(1)单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤(“贯穿”表示至少已伤及真皮层和血管,临床表现为肉眼可见出血或皮下组织);
(2)破损皮肤被舔舐(应注意皮肤皲裂、抓挠等各种原因导致的微小皮肤破损);
(3)粘膜被动物唾液污染(如被舔舐);
(4)暴露于蝙蝠(当人与蝙蝠之间发生接触时应考虑进行暴露后预防,除非暴露者排除咬伤、抓伤或粘膜的暴露)。
处理方式:①处理伤口;②.注射狂犬病被动免疫制剂(抗狂犬病血清/狂犬病人免疫球蛋白);③注射狂犬病疫苗。
注:
a.暴露于啮齿类动物、家兔或野兔时通常无需接受狂犬病暴露后免疫预防。
b.禽类、鱼类、昆虫、蜥蛎、龟和蛇不会感染和传播狂犬病。
(美国CDC明确指出:所有的哺乳动物都可患狂犬病。禽类、鱼类、昆虫、蜥蜴、龟和蛇不属于哺乳动物,不会感染和传播狂犬病。)
c.发生在头、面、颈部、手部和外生殖器的咬伤属于III级暴露。(WHO推荐:由于头、面、颈、手和外生殖器部位神经丰富,建议这些部位的暴露属于III级暴露)
d.暴露于蝙蝠属于III级暴露。
e.暴露后预防处置应立即开始。如果伤人动物在10日观察期内保持健康,或经可靠的实验室使用恰当诊断技术证明该动物未患狂犬病,则可以终止免疫接种。
WHO及美国CDC均推荐10日观察法,但也同时明确指出:
①10日观察法仅限于家养的犬、猫和雪貂,且伤人动物需有2次明确记载有效的狂犬病疫苗免疫接种史;②10日观察法要考虑众多因素,如:暴露地区的动物狂犬病流行病学、伤口类型、暴露严重程度、伤人动物的临床表现及其免疫接种状况、伤人动物进行隔离观察的可能性以及实验室诊断的可获及性等。
③暴露后预防处置应立即开始,如有可能,应对可疑动物进行识别,隔离观察(外观健康的犬或猫)或安乐死后进行实验室检测,在等待实验室结果或观察期内,应继续进行疫苗的暴露后预防接种。如实验室检测阳性,应立即进行回顾性风险评估以确定所有可能暴露人群,并应给予其暴露后预防程序。如可疑动物无法进行实验室检测或观察,则应给予全程暴露后预防,如果动物经适当的实验室检测证实未感染狂犬病则暴露后预防可以终止。当健康且接受过正确的疫苗接种(至少两次有效的狂犬病疫苗接种记录)的家养犬、猫或雪貂伤人时,如易于进行10日观察,尤其是当伤者在过去的3个月内曾经接受过暴露前预防或暴露后预防免疫治疗时,在确保给予伤者恰当的伤口处理前提下,可推迟加强免疫接种。
2.暴露后处置
2.1暴露后预防处置的内容包括:
①尽早进行伤口局部处理;
②尽早进行狂犬病疫苗接种;
③需要时,尽早使用狂犬病被动免疫制剂(狂犬病人免疫球蛋白、抗狂犬病血清)。
2.2判定暴露级别后,应根据需要尽早进行伤口处理;在告知暴露者狂犬病危害及应当采取的处置措施并获得知情同意后,采取相应处置措施。
①判定为I级暴露者,无需进行处置;
②判定为II级暴露者,应立即处理伤口,并按相关规定进行狂犬病疫苗接种(参见下文疫苗接种及再次暴露后处置中疫苗接种的内容);
③判定为III级暴露者,应立即处理伤口,并按照相关规定使用狂犬病被动免疫制剂,并接种狂犬病疫苗。
(1)伤口的外科处置
暴露后处置有两个主要目标,一是预防狂犬病的发生,二是预防伤口发生继发细菌感染,促进伤口愈合和功能恢复。对于II级和III级暴露,彻底的伤口处理是非常重要的。伤口处理包括对伤口内部进行彻底的冲洗、消毒以及后续的外科处置,这对于预防狂犬病发生,避免继发细菌感染具有重要意义。
伤口处理包括对每处伤口进行彻底的冲洗、消毒以及后续的外科处置。局部伤口处理越早越好。如清洗或消毒时疼痛剧烈,可先给予局部麻醉。
①伤口冲洗:用肥皂水(或其他弱碱性清洗剂)和一定压力的流动清水交替清洗咬伤和抓伤的每处伤口至少15分钟。如条件允许,建议使用狂犬病专业清洗设备和专用清洗剂对伤口内部进行冲洗。最后用生理盐水冲洗伤口以避免肥皂液或其他清洗剂残留。
②消毒处理:彻底冲洗后用稀碘伏(0.%~0.05%)[]、苯扎氯铵(0.%~0.01%)或其他具有病毒灭活效力的皮肤黏膜消毒剂消毒涂擦或消毒伤口内部。
③外科处置:在伤口清洗、消毒,并根据需要使用狂犬病被动免疫制剂至少两小时后,根据情况进行后续外科处置。外科处置要考虑致伤动物种类、部位、伤口类型、伤者基础健康状况等诸多因素。
普通创伤伤口相比,动物致伤伤口具有病情复杂、软组织损伤严重、合并症多、细菌感染率高等特点,目前尚无统一的外科处置规范。且动物咬伤涉及骨科、耳鼻咽喉科、眼科、整形外科、普通外科、泌尿外科等多个临床专业,各专业在开放伤口处置上均有各自的原则或规范。因此,严重、复杂的动物咬伤伤口的后续外科处置,最好由专科医生或在专科医生协助下完成。
A.外科清创术:所有严重的咬伤伤口(如:撕裂伤、贯通伤、穿刺伤等)均需进行彻底的外科清创术。术前要根据伤口部位、手术大小及方式等选择合适的麻醉方式(如局部麻醉、区域麻醉、复合麻醉或全身麻醉),手术按照标准的外伤清创术原则进行。
B.组织修复:咬伤所导致的重要器官、组织(如:神经、肌腱、骨、关节、血管等)损伤,应根据受损器官组织的具体情况(如受损程度、感染可能性、修复难度等)、相应专科的处置原则,选择进行I期修复、II期修复或延期修复。
C.伤口关闭及抗生素使用:伤口是否进行I期闭合以及是否预防性使用抗生素要考虑众多因素,如:就诊时间、伤口严重程度、伤口部位、致伤动物、伤口类型、伤者基础健康状况(如年龄和基础疾病:糖尿病、免疫功能受损、长期使用免疫抑制剂、激素等)以及医生对动物咬伤伤口处置的经验等。上述因素均可影响伤口继发细菌感染的风险。
暴露于犬、啮齿类动物,以及位于头面部、口腔粘膜的浅表、清洁、新鲜伤口属于继发感染的低危因素。而暴露于猫、灵长类、猪等动物;位于手、足、胫前、关节部位的穿刺伤、贯通伤、大面积撕裂伤、大面
皮肤软组织缺损伤口;老年患者或合并糖尿病、外周血管病、应用激素及免疫抑制剂、免疫性疾病、营养不良、放化疗等基础疾病等均属继发细菌感染的高危因素。存在感染高危因素者尽量避免I期缝合,可用透气性敷料覆盖创面,3-5天后根据伤口情况决定是否进行延期缝合或II期缝合,必要时可以预防性使用抗生素。
早期许多文献建议对伤者常规预防性使用抗生素。近些年的文献报道显示,预防伤口感染的关键在于尽早进行彻底的伤口清洗、清创及伤口闭合或覆盖。及时正确的伤口处理可显著降低咬伤伤口的细菌感染率。文献研究提示,对于细菌感染低危者,在对伤口进行彻底清洗、消毒和清创后,与II期、延期闭合伤口或伤口保持开放相比,I期闭合伤口并不增加伤口的感染率,且缩短了伤口愈合时间,愈合后瘢痕更小。也有许多研究显示,常规预防性使用抗生素并未令咬伤患者受益。不推荐对所有的III级咬伤病例预防性使用抗生素,对存在感染高危因素或已出现伤口感染的病例可预防性或治疗性使用抗生素。抗生素最好根据伤口分泌物的细菌培养及药物敏感试验结果选择,推荐使用含有β-内酰胺酶抑制剂的β-内酰胺类抗生素、头孢洛林酯和第四代喹诺酮类抗生素。
D.存在感染高风险因素者,伤口内应放置引流条或引流管,以利于伤口污染物及分泌物的排出。伤口较大时,为避免继发感染,可用透气性敷料覆盖创面。如必须缝合,应采取松散稀疏的缝合方式,以便于继续引流。如果就诊时伤口已缝合,原则上不主张拆除。若缝合前未浸润注射被动免疫制剂,仍应在伤口周围浸润注射被动免疫制剂。
存在感染高风险因素者,应根据伤口状况、伤者基础免疫情况(破伤风类毒素)、距离最后接种时间等,酌情进行抗破伤风免疫预防处置。
(三)预防接种
1.疫苗接种可用于暴露后预防,也可用于暴露前预防。我国为狂犬病流行地区,凡被犬咬伤者,或被其他可疑动物咬伤、抓伤者,或医务人员的皮肤破损处被狂犬病患者唾液沾污时均需做暴露后预防接种。暴露前预防主要用于高危人群,即兽医、山洞探险者、从事狂犬病毒究人员和动物管理人员。世界卫生组织(WHO)推荐使用的疫苗有:①人二倍体细胞疫苗,价格昂贵;②原代细胞培养疫苗,包括地鼠肾细胞疫苗、狗肾细胞疫苗和鸡胚细胞疫苗等;③传代细胞系疫苗,包括Vero细胞(非洲绿族肾传代细胞)疫苗和BHK细胞(babyhamsterkidneycell,幼仓鼠肾细胞)疫苗。
我国批准的有地鼠肾细胞疫苗、鸡胚细胞疫苗和Vero细胞疫苗,暴露前预防:接种3次,每次Iml,肌内注射,于0、7、28天进行;1~3年加强注射一次。暴露后预防:接种5次,每次2ml,肌内注射,于0、3、7、14和28天完成,如严重咬伤,可全程注射10针,于当天至第6天每天一针,随后于10、14、30、90天各注射一针。部分Vero细胞疫苗可应用2-1-1免疫程序:于0天在左右上臂三角肌肌内各注射一剂(共两剂),幼儿可在左右大腿前外侧区肌内各注射一剂(共两剂),7天、21天各注射本疫苗1剂,全程免疫共注射4剂,儿童用量相同。对下列情形之一的建议首剂狂犬病疫苗剂量加倍给予:①注射疫苗前1个月内注射过免疫球蛋白或抗血清者;②先天性或获得性免疫缺陷患者;③接受免疫抑制剂(包括抗疟疾药物)治疗的患者;④老年人及患慢性病者;⑤暴露后48小时或更长时间后才注射狂犬病疫苗的人员。
目前,WHO推荐的暴露后免疫肌内注射程序包括“5针法”(Essen法)、“2-1-1”程序(Zagreb法)以及ACIP推荐的“简易4针法”。推荐的暴露前免疫肌内注射方案为3剂疫苗,分别在0、7和21或28天接种。我国批准上市的狂犬病疫苗的暴露后免疫程序包括“5针法”和“2-1-1”程序两种,各疫苗的免疫程序以国家食品药品监督管理总局批准的疫苗使用说明书为准。国内外疫苗的临床研究数据显示,疫苗按暴露后的“5针法”或“2-1-1”等免疫程序接种,大多可在接种后7天出现中和抗体,14天%抗体阳转。而美国ACIP认为,疫苗暴露后免疫的14-28天中和抗体滴度已处于峰值,28天的第五针注射不能使抗体继续升高,因此,推荐美国健康成年人的暴露后免疫采用0、3、7和14天的4针免疫程序。
研究表明,孕妇接种狂犬病疫苗是安全的,并且不会对胎儿造成影响。对名孕妇接种Vero细胞狂犬病疫苗的观察发现,孕妇的不良反应发生率与非孕妇无显著性差异,国内大量研究的结论与上述观点一致。
疫苗接种
①应用人群
II级和III级暴露者。
②接种程序
5针法程序:第0、3、7、14和28天各接种1剂,共接种5剂;
“2-1-1”程序:第0天接种2剂(左右上臂三角肌各接种1剂),第7天和第21天各接种1剂,共接种4剂(此程序只适用于我国已批准可以使用“2-1-1”程序的狂犬病疫苗产品)。
③接种途径、部位和剂量
肌内注射。2岁及以上儿童和成人在上臂三角肌注射;2岁以下儿童可在大腿前外侧肌注射。每剂0.5ml或1.0ml(具体参照产品规格或产品说明书)。
④使用禁忌
狂犬病为致死性疾病,暴露后狂犬病疫苗使用无任何禁忌,但接种前应充分询问受种者个体基本情况(如有无严重过敏史、其他严重疾病等)。即使存在不适合接种疫苗的情况,也应在严密监护下接种疫苗。如受种者对某一品牌疫苗的成分有明确过敏史,应更换无该成分的疫苗品种。
⑤接种延迟
狂犬病疫苗接种应当按时完成全程免疫,按照程序正确接种对机体产生抗狂犬病的免疫力非常关键,如某一针次延迟一天或数天注射,其后续针次接种时间按原免疫程序的时间间隔相应顺延。
⑥疫苗品牌更换
尽量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接种。若无法实现,可使用不同品牌的合格狂犬病疫苗继续按原程序完成全程接种,原则上不建议就诊者携带狂犬病疫苗至异地注射。
2.免疫球蛋白注射常用的制品有人抗狂犬病毒免疫球蛋白(humananti-rabiesimmunoglobulin,HIRIG)和抗狂犬病马血清两种,以人抗狂犬病免疫球蛋白为佳。抗狂犬病马血清使用前应做皮肤过敏试验。
被动免疫制剂的作用机制
抗狂犬病血清作为狂犬病病毒的特异性被动免疫制剂,无需机体免疫应答过程就能够对狂犬病病毒进行即时中和。其主要作用为在疫苗诱导机体产生有效抗体之前,在患者暴露部位立即提供所需的中和抗体,其作用迅速但短暂。而疫苗诱导产生抗体虽需1-2周的时间,但抗体可持续存在数年。
狂犬病疫苗暴露后免疫程序启动后分别在0、3、7、14、28天诱导产生的抗体滴度变化趋势(实折线),在第一针疫苗注射后至机体产生足量抗体(≥0.5IU/ml)之前(主动免疫诱导的保护力空白区或称高风险感染期),被动免疫制剂可为该高风险时段提供免疫保护。在高风险感染期伤口周围浸润注射的被动免疫制剂可使伤口局部获得高浓度的中和抗体,阻断病毒在伤口中的扩散。值得注意的是,伤口周围浸润注射的中和抗体并不会令外周循环中的抗体水平明显增高,外周循环中的中和抗体水平增高主要依赖于疫苗注射后产生的主动免疫保护。因此,该阶段被动免疫制剂的浸润注射对疫苗所提供的主动免疫保护所产生的干扰并不严重,但首剂疫苗注射7天后,机体已产生较高水平的中和抗体,此时再注射被动免疫制剂已无意义。
被动免疫制剂注射
狂犬病被动免疫制剂的作用机理是在主动免疫诱导的保护力空白区,通过在暴露部位即刻提供所需的中和抗体,中和伤口处理时残留在伤口内部的病毒,发挥快速保护效果。所有首次暴露的III级暴露者,以及患有严重免疫缺陷、长期大量使用免疫抑制剂、头面部暴露的II级暴露者均应使用狂犬病被动免疫制剂。被动免疫制剂应尽早使用,最好在伤口清洗完成后立刻开始。如未能及时注射,在第一剂狂犬病疫苗接种后的7天内均可使用。7天后疫苗引起的主动免疫应答反应已经出现,此时再使用被动免疫制剂意义不大。
狂犬病被动免疫制剂应严格按照体重计算剂量,一次性足量使用。HRIG按照每公斤体重20IU/kg,ERA按照每公斤体重40IU/kg计算。如所用总剂量不足以浸润注射全部伤口,可用生理盐水适当稀释。ERA注射前必须严格按照产品说明书进行过敏试验。
如果解剖结构允许(但应避免因注射引起骨筋膜室综合征),应当按照计算剂量,仔细地将狂犬病被动免疫制剂全部浸润注射到伤口周围,所有伤口无论大小均应进行浸润注射,当全部伤口进行浸润注射后尚有剩余时,应将其注射到远离疫苗注射部位的肌肉(建议腰部以上注射到伤口同侧的后背肌群,腰部以下注射到伤口同侧的大腿中段外侧肌群)。不得把狂犬病被动免疫制剂和狂犬病疫苗注射在同一部位;禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和狂犬病被动免疫制剂。
对于粘膜暴露者,可将狂犬病被动免疫制剂滴/涂在粘膜上。如果解剖学结构允许,也可进行局部浸润注射。剩余狂犬病被动免疫制剂参照前述方法进行肌肉注射。
再次暴露后的处置
(1)伤口处理
任何一次暴露后均应及时进行规范的伤口处理。
(2)疫苗接种
对于再次暴露后狂犬病疫苗接种程序争议较大。年WHO立场性文件建议:如能证实暴露者曾接受过暴露前或暴露后全程免疫,则在第0天和第3天各肌肉接种1剂狂犬病疫苗,共接种2剂。该方案也同样适用于接种过狂犬病疫苗,且狂犬病病毒中和抗体滴度≥0.5IU/ml者。年WHO更新的《狂犬病专家磋商会(第二版报告)》中建议:对于曾接受过全程暴露前或暴露后预防接种者,在接种完成3个月内发生暴露或再暴露,如致伤动物健康且已被免疫,并能进行10日观察,则在确保给予正确伤口处理的前提下,可推迟加强免疫。使用神经组织疫苗等效力不确定的疫苗受种者,未接受过全程暴露前或暴露后预防接种者,以及III级暴露者(无论是否曾接受过全程免疫),均应再次接受全程暴露后免疫和被动免疫制剂注射。
因此,结合WHO两个文件,本指南建议:
1)对于曾经接受过疫苗全程接种者,如3个月内再次暴露,在符合年WHO报告中提及的各项条件时,可推迟加强免疫;
2)超过3个月以上再次暴露者,需第0天和第3天各接种1剂疫苗;
3)若使用了效力不确定的疫苗、之前未全程接种或暴露严重的III级暴露者,在再次暴露后则需全程进行疫苗接种。
此外,也可采用我国《狂犬病暴露预防处置工作规范(9年版)》和现行《药典》中的建议。
(3)被动免疫制剂
按暴露前或暴露后程序完成了全程狂犬病疫苗接种者,以后均无需使用被动免疫制剂。
不良反应的临床处置
(1)人用狂犬病疫苗
①常见不良反应:
A.局部反应:接种疫苗后24小时内,注射部位可出现红肿、疼痛、发痒,一般不需处理即可自行缓解。
B.全身性反应可有轻度发热、无力、头痛、眩晕、关节痛、肌肉痛、呕吐、腹痛等,一般不需处理即可自行消退。
②罕见不良反应:
A.中度以上发热反应:可先采用物理降温方法,必要时可以使用解热镇痛剂。
B.过敏性皮疹:接种疫苗后72小时内出现荨麻疹,出现反应时,应及时就诊,给予抗过敏治疗。
③极罕见不良反应:
A.过敏性休克:一般在注射疫苗后数分钟至数十分钟内发生。患者突然出现典型休克表现,如:出汗、面色苍白、脉速而弱,四肢湿冷、发绀,烦躁不安、意识不清或完全丧失,血压迅速下降乃至测不出,脉搏消失,甚至导致心跳停止;在休克出现之前或同时,可伴有一些过敏相关的症状,如:皮肤潮红、瘙痒,继而出现广泛的荨麻疹和(或)血管神经性水肿;还可出现喷嚏、水样鼻涕、声音嘶哑等;发生喉头水肿和(或)支气管痉挛时,可出现咽喉堵塞感、胸闷、气急、喘鸣、憋气、发绀等;其他较常见的症状还可能有刺激性咳嗽、连续打嚏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻,严重者可出现大小便失禁。
由于死亡可发生于几分钟内,因此迅速处理十分重要。开始治疗的关键是维持呼吸道通畅和保持有效血液循环,尤其强调肾上腺素的紧急使用。
a.患者斜卧,双脚抬高,确保气道开放,给氧。如果出现威胁生命的气道阻塞,立即进行气管插管。
b.肾上腺素1:0(0.01mg/kg),0.01-0.3mg/kg肌肉注射,如果需要可每15分钟重复一次。
c.如果出现低血压或对起始的肾上腺素剂量无反应,静脉给入1:00肾上腺素0.01mg/kg(0.1mg/kg);静脉给入生理盐水20ml/kg;如果低血压持续存在,予肾上腺素2-4ug/kg﹒min或多巴胺2-10ug/kg﹒min持续静脉滴注以维持血压。
d.甲基泼尼松龙1-2mg/kg静脉注射,最大量mg,每4-6小时/次,或泼尼松1-2mg/kg口服,最大量80mg。
e.监测生命指征,因有些患儿呈双向性表现形式,因此应观察至少8-12小时,如为严重反应或有哮喘病史,则应观察至少24小时。临床表现严重者需住院治疗。
B.过敏性紫癜:出现过敏性紫癜时应及时就诊。
a.一般治疗:急性期卧床休息。要注意出入液量、营养及保持电解质平衡。有消化道出血者,如腹痛不重,仅大便潜血阳性者,可用流食。如有明显感染,应给予有效抗生素。注意寻找和避免接触过敏原。
b.对症治疗:有荨麻疹或血管神经源性水肿时,应用抗组织胺药物和钙剂;近年来又提出用H2受体阻滞剂西米替丁20-40mg/kg·d,分二次加入葡萄糖溶液中静脉滴注,1-2周后改为口服,15-20mg/kg·d,分三次服用,继续应用1-2周。有腹痛时应用解痉挛药物,消化道出血时应禁食。
c.抗血小板凝集药物:阿司匹林3-5mg/kg·d或25-50mg/kg·d,每日一次口服;潘生丁3-5mg/kg·d,分次服用。
d.抗凝治疗:本病可有纤微蛋白原沉积、血小板沉积及血管内凝血的表现,故近年来有使用肝素的报道,剂量为肝素钠-U/kg加入10%葡萄糖溶液ml中静脉滴注,每日1次,连续5天,或肝素钙10U/kg·次,皮下注射,每日2次,连续7天。也有推荐使用尿激酶2U/kg。
e.肾上腺皮质激素:单独皮肤或关节病变时,无须使用肾上腺皮质激素。以下几种情况是使用激素的指征:有严重消化道病变,如消化道出血时,可服泼尼松1-2mg/kg·d,分次口服,或用地塞米松、甲基泼尼松龙静脉滴注,症状缓解后即可停用;表现为肾病综合征者,可用泼尼松1-2mg/kg·d,不短于8周;急进性肾炎可用甲基泼尼松龙冲击治疗,剂量同狼疮性肾炎。激素治疗无效者,可加用环磷酰胺等免疫抑制剂;
有肾功能衰竭时,可采用血浆置换及透析治疗;
其他:反应严重的病例可用大剂量丙种球蛋白冲击治疗,剂量为mg/kg·d,静脉滴注,连用2-3天。对急进性肾炎可进行血浆置换疗法。
C.血管神经性水肿:可应用抗组织胺药物治疗,必要时可联合使用糖皮质激素类药物(如甲泼尼龙琥珀酸钠)给予抗过敏治疗。
(2)抗狂犬病血清
①抗狂犬病血清的局部和全身不良反应与狂犬病疫苗相似,发生率分别约为12.5%和1.05%,一般不需
处理即可自行缓解。
②过敏性休克:同上
③血清病:发生率约1-3%,主要症状为荨麻疹、发热、淋巴结肿大、局部水肿,偶有蛋白尿、呕吐、关节痛,注射部位可出现红斑、瘙痒及水肿,一般在注射后7-14天发病,称为延缓型;亦有在注射后2-4天发病者,称为加速型。治疗主要是对症处理和抗组织胺药物治疗,必要时可联合使用糖皮质激素类药物(如甲泼尼龙琥珀酸钠)和钙剂给予抗过敏治疗。一般数天至十余天可痊愈。
(3)狂犬病人免疫球蛋白
一般无不良反应,少数患者在注射后出现局部红肿、疼痛,一般不需处理即可自行缓解。极罕见有血管神经性水肿、皮疹及过敏性休克者,治疗同上。
本篇内容来源第九版传染病学(大字)和中国疾病预防控制中心关于印发的狂犬病预防控制技术指南(版)(小字)
跬步小医赞赏